大脑是人体最重要的器官,也可能是宇宙间最复杂的物体。在进化过程中,人类大脑的皮层显著增大,为各种高级认知功能提供了结构基础。解码人脑的发育过程,将为我们理解“人何以为人”提供接近本质的答案。在探索人类大脑皮层为什么能够变得更大的问题时,人们常常把目光集中在神经元胞体集中的灰质区域。实际上,大脑皮层的白质也在进化过程中剧烈增大。相比小鼠等啮齿类动物的皮层白质,人脑的皮层白质体积有其3000倍。
近日,顶尖学术期刊《细胞》在线发表了一项来自加州大学旧金山分校(UCSF)的研究论文,科学家们揭示出人类大脑在胚胎发育过程中,白质区域如何扩张的重要机制。“这一发现能帮助我们更好地了解人类大脑的皮层发育,也为探索白质损伤相关疾病的发病机理和治疗方法提供了依据。”这项研究的第一作者和共同通讯作者黄薇博士介绍。
▲本研究的两位通讯作者:黄薇博士和Arnold Kriegstein教授(图片来源:研究作者提供)
在大脑皮层中,白质是神经纤维束集中的区域,主要由带有髓鞘的神经轴突组成,它们连接着大脑各个区域,对于大脑正常行使各种功能必不可缺。白质的损伤与多种疾病有关,在皮层发育异常导致的疾病中常见,严重时会导致脑瘫。而在白质中,少突胶质细胞(oligodendrocyte)扮演了极为重要的角色。这类细胞形成了包裹神经元轴突的髓鞘,促进神经信号的跳跃式传导。它们也是白质中数量最多的细胞类型,在白质急剧扩张时满足增加髓鞘形成的需求。
先前,一些科学团队利用小鼠等动物为模型,对少突胶质细胞如何产生、分化等发育过程有了基本认识。然而,啮齿类动物的大脑结构毕竟与人类差别巨大,人脑中的少突胶质细胞有哪些特殊的发育性质?对这个问题的回答显得尤为重要。这正是本次研究带来的突破所在。
▲人类和小鼠在大脑结构上有巨大差异(图片来源:MSU Human Brain Atlas, Brainmaps.org)
在这项工作中,研究人员利用细胞表面蛋白的抗体富集人类胚胎大脑皮层中的干细胞,并结合单细胞测序、脑片培养和实时显微观察等技术,实现了对人类皮层不同干细胞进行类型特异性的荧光标记、谱系追踪和遗传突变操作。
他们由此观察到,灵长类动物中特有的一类胶质细胞,外侧放射状胶质细胞(oRG),不仅有助于在大脑灰质产生大量神经元,还为人脑白质提供了额外的少突胶质细胞来源。
此外,在妊娠中晚期,少突胶质前体细胞(OPC)会经历连续的对称分裂,以指数方式扩大自身数量,从而为产生大量少突胶质细胞做好准备。有趣的是,新产生的大量OPC还会相互排斥,朝相反方向迁移,达到了避免局部积累、确保广泛分布的效果。
研究作者总结说,额外来源、持续分裂和快速扩散三大性质,大幅度提高了少突胶质细胞的生成数量,从而促进大脑皮层的白质扩张。
▲本研究示意图(图片来源:参考资料[1])
值得一提的是,研究作者在论文的讨论部分还指出,过去对于小头畸形等皮层发育异常性疾病的研究往往集中于神经元,很少考虑胶质细胞的发育异常。“然而,我们的研究发现,临床上报道过的致病基因不仅在神经元内表达,在少突胶质前体细胞中也有较高的表达水平。”黄薇博士说道,“这表明,胶质细胞在这些遗传性疾病中的原发性作用值得注意。”
